Malcolm
Personnage central de la série, Malcolm découvre qu'il a un quotient intellectuel de 165 et entre contre son gré dès le premier épisode dans une classe de surdoués, dont tous les élèves sont affublés d'un même surnom : les "têtes d'ampoules". Malgré ses nombreuses réticences, Malcolm apprend peu à peu à se faire des amis dans sa nouvelle classe sans jamais vraiment entrer dans le moule.
Il faut dire qu'il a un sacré caractère ! Égoïste, voire égocentrique, possessif, condescendant, il a une tendance très poussée à se plaindre de tout, de tout le monde, et tout le temps ! Mais Malcolm reste quelqu'un de foncièrement honnête qui ose souvent se battre pour ce qui est juste, même si, pour un génie, ses plans tombent très souvent à l'eau !
À partir de la saison 4, Malcolm entre au lycée. Si son personnage reste égal à lui-même, il s'affirme encore davantage.

Reese
Sous ses airs de brute sans cœur et sans cervelle, Reese est un garçon bourré de qualités. Conscient de ses lacunes en matière d'intelligence, il fait preuve de beaucoup de sensibilité, notamment lorsqu'il avoue venger son frère lorsque des élèves l'insultent, ou quand il s'amourache d'une pom-pom-girl.
Avec un frère surdoué, et un autre fin mélomane, Reese se cherche encore dans la famille. Il prend ainsi ses bêtises comme un vrai défi personnel, en repoussant toujours plus les limites, quitte à mettre sa vie et celle des autres en danger. Il découvre enfin son violon d'Ingres, qui est une vraie révélation : la cuisine. Un vrai cordon bleu !
Loin des clichés du frère bébête et stupide, Reese reste quelqu'un de profondément attachant.

Dewey
Attention : Objet Vivant Non-Identifié ! Sous ses airs de petit garçon mignon tout plein se cache un être qui n'hésite pas à user de son charme pour parvenir à ses fins. Un peu comme son père, il se crée son monde, un monde où il est ami avec des mouches, un monde où les nains de jardin sont des ennemis, et où il devient le dictateur d'une ville en Lego !
Dewey est conscient qu'être le petit dernier de la famille comporte certains avantages, même si à ses yeux c'est plus un poids qu'autre chose, impression qu'il n'hésite pas à communiquer à ses parents. Il n'a aucun mal à manipuler très régulièrement son grand frère Reese sans aucun scrupule, et se révèle être un très fin mélomane. Seuls points faibles : les sucreries qui le rendent agressif, et ses grandes oreilles, qui peuvent lui jouer des tours !

Francis
Le premier enfant a donné du fil à retordre à Lois et Hal, si bien que dès l'âge de ses 16 ans, il est envoyé dans une école militaire sous la houlette d'un commandant qui n'oubliera pas son passage ! Deux ans plus tard, il s'émancipe et rejoint son ami Eric en Alaska, où il fait la connaissance d'un Spangler version féminine et de sa future femme. Ensemble, ils atterrissent au Texas où ils trouvent un travail dans un ranch géré par deux sympathiques immigrés Allemands.
Allergique à toute forme d'autorité, Francis s'est fait une spécialité dans l'affrontement avec sa mère ! Il lui rejette la responsabilité de ses nombreux échecs et traumatismes durant son enfance. Contrairement à Reese qui se bat par plaisir, Francis refuse la violence gratuite et l'injustice, et apporte toujours une raison à ses fautes.

Hal
Aussi immature qu'il en a l'air, Hal est resté un grand enfant - avec une pilosité excessive ! -, nostalgique de son adolescence. Peu passionné par son travail ingrat dans un bureau, il rêve régulièrement et s'imagine dans les situations les plus folles. Parmi elles : une passion éphémère pour la peinture, la danse sur machine, ou encore la marche athlétique ! Très naïf avec le cœur sur la main, son altruisme se retourne souvent contre lui. Passionné par les jeux d'argent, dont le casino et le poker, il se fait un groupe d'ami en rencontrant Abe, le père de Stevie.
Follement amoureux de Lois comme le premier jour, Hal se range systématiquement du côté de sa femme qui le mène à la baguette en cas de conflit avec leurs enfants. En l'absence de Lois, il préfère ainsi jouer la carte de la complicité avec sa progéniture pour arriver à la maîtriser.

Lois
Véritable pilier de la famille, Lois règne de main de maître sur ses enfants et son mari, avec une autorité qui en effraierait plus d'un ! Convaincue d'avoir toujours raison, ce qui est souvent le cas, elle fait preuve d'une imagination déconcertante dès qu'elle punit ses enfants.
Mais il faut dire que rien n'est fait pour lui faciliter la vie : des parents monstrueux et refermés à toute forme de sentiments bienveillants, cinq enfants démoniaques et dissipés - c'est le moins que l'on puisse dire ! -, un travail fatiguant, un collègue collé à ses bottes, et un mari fantasque, rêveur et paresseux, dont Lois n'a aucun mal à diriger avec une facilité déconcertante.
Lois est sans aucun doute la personne la plus lucide de la famille. Derrière cette façade se cache en effet une mère poule qui ne veut que le bien de ses enfants.

Steevie Kenarban
C'est un jeune garçon noir, handicapé depuis la naissance, en permanence en fauteuil roulant. Il a une vue déficiente l'obligeant à porter des lunettes de vue à double foyer. Et comme si cela ne suffisait pas, il est asthmatique et parle avec une lenteur exaspérante. Mais c'est un gentil garçon, plutôt doux, même s'il est, parfois très, et même trop franc. Il est lui aussi très intelligent.
En tant que meilleur ami, Stevie est particulièrement proche de Malcolm. Il fait très souvent office de confident, écoutant avec patience Malcolm se plaindre à longueur de temps. Malcolm et Stevie restent en tout cas très complices : ainsi, si Malcolm ne se gêne pas pour se moquer gentiment du débit de parole de son ami, Stevie fait preuve de beaucoup d'autodérision à propos de ses handicaps.
Sa mère Kitty est hyper-protectrice voire parfois possessive. Néanmoins, Stevie ne se plaint jamais et considère qu'elle agit ainsi pour son bien.

Craig Feldspar
Il s'agit du collègue de travail de Lois. Craig Feldspar travaille donc au magasin de Lucky Aide et devient l'assistant du gérant.
Plutôt enveloppé, il porte des lunettes de vue, et était très amoureux de Lois aux débuts de la série. Il considérait qu'elle était sa seule raison de se lever le matin et semblait prêt à tout pour elle. Il fut vraiment très triste quand Lois a dû lui faire comprendre qu'il n'y aura jamais rien entre eux. On apprend par la suite que Craig est un grand fan de bandes dessinées. Hal lui demandera d'ailleurs de l'aide pour trouver un album de qualité à offrir Malcolm. Il a aussi un chat qu'il aime beaucoup, prénommé Caramel.
Craig est assez gentil, mais il n'est pas très intelligent, plutôt paresseux, et s'y prend très mal à propos des relations sociales avec les autres. Il fait souvent des histoires pour pas grand-chose. Ainsi, il considère par exemple que réchauffer un croque monsieur pour lui est une chose urgente que ses employés se doivent de faire pour lui.

Piama
Francis la présente pour la première fois à sa famille, et leur annonce qu'il vient de se marier avec elle, trois semaines après l'avoir rencontrée en Alaska. Elle était à ce moment-là âgée de 19 ans.
Elle est indienne et possède un caractère assez similaire à Lois : gentille, vive, elle ne se laisse jamais faire. Piama se querelle fréquemment avec Lois aux débuts de leur relation, étant donné qu'elles sont toutes les deux du genre à se défendre contre ce qu'elles considèrent comme injuste. Qui plus est, Lois considère le mariage de Francis et Piama comme une pure folie, ce qui n'arrange rien ! Le tempérament de feu de Piama cause de nombreux dégâts, elle ira même jusqu'à balancer un seau d'eau glacée sur Lois, juste pour venger son mari.
On apprend aussi qu'elle n'a pas eu une enfance des plus heureuses, puisque sa mère l'a abandonnée et que son père était alcoolique : il l'aurait "jetée dehors pour avoir balancé son whisky dans les toilettes". Un parallèle intéressant peut être fait avec l'enfance de Lois et son ignoble mère Ida, ainsi que sa sœur Ellen et son père Victor.
Son mariage avec Francis bat parfois de l'aile à ses débuts.. De plus, Francis constate de nombreuses divergences, dont le fait qu'il voulait quitter l'Alaska au plus vite alors Piama refusait obstinément de partir, où qu'il veut des enfants et pas elle. Pourtant, ils sont toujours ensemble et leur amour semble vraiment fort et sincère.