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John Doe
Son premier souvenir est de s'être réveillé nu sur une île déserte au large de Seattle. Qui est-il? Que signifie son étrange marque sur son épaule? Quels sont ses phobies, ses goûts? sont autant de questions auxquelles il ne peut répondre. Mais ce n'est pas cela qui fait de lui un homme unique.
Il a la capacité de connaître toute information disponible dans le monde entier... comme par exemple : parler et comprendre n'importe quelle langue, connaître les ingrédients de n'importe quelle recette de cuisine, prévoir les cours de la bourse...
En dépit de son amnésie et de ne voir qu'en noir et blanc, il réussit a se forger une nouvelle vie, en prenant le nom de John Doe. Tout en essayant de découvrir son passé, sa véritable identité, il utilise son don en venant en aide à la police criminelle de Seattle lors d'enquêtes complexes.

Jamie Avery
Elle est le lieutenant de la police de Seattle.
Fille d'un policier, femme ambitieuse et dotée d'une forte personnalité, elle est prête à diriger les enquêtes les plus complexes avec sous ses ordres Frank Hayes, un ami de longue date. Au début, elle n'apprécie guère l'aide que John Doe leur apporte mais finit par reconnaître ses qualités, et le considérer comme un ami.

Frank Hayes
L'inspecteur de police Frank Hayes est un homme loyal et fidèle mais consacre plus de temps à son travail qu'à sa famille. Au départ réticent sur l'aide que John Doe lui apporte, il finit par solliciter régulièrement John pour ses enquêtes et deviennent rapidement amis.

Karen Kawalski
Karen est étudiante et serveuse au bar de Digger. Puis elle se fait embaucher par John Doe pour l'aider dans ses recherches.

Digger
Digger est un patron de bar. C'est une des premières personnes que rencontre John Doe. Digger lui propose un job de pianiste dans on bar. Ce que John Doe fera pendant quelques temps.